СПИНАЛЬНАЯ МЫШЕЧНАЯ АТРОФИЯ (методичка) « mygenome.by

Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами заболевания.

Симптоматика, диагностика

Заболевание начинается, как правило, с мышечной слабости и парезов (частичных параличей) верхних конечностей, постепенно распространяясь на таз и ноги. Зачастую отмечаются непроизвольные подергивания и сокращения мышц языка, лица и плечевого пояса, пальцевый тремор в позе Ромберга. Характерным для любой спинальной мышечной атрофии является также снижение тактильной чувствительности. Бульбарный компонент симптомокомплекса заключается в нарушениях и постепенном угасании глотательного, небного, жевательного рефлексов, затрудненной речи, нарастающей дыхательной недостаточности. Нередко процесс поражает также гипоталамус, что обусловливает эндокринные расстройства: так, у мужчин может начаться гинекомастия (увеличение грудных желез по женскому типу), бесплодие, атрофия яичек.

Учитывая достаточную специфику клинической картины, опытный невролог может установить диагноз СБМА клинически, – на основании осмотра, жалоб и анамнеза. Для уточняющего обследования назначается МРТ, электромиография (метод диагностики функционального статуса мышечной системы).

Методы диагностики заболевания

Когда речь заходит о диагностике такого рода заболевания, то нужно учесть, что для невролога, который будет проводить обследование, очень важен возраст появления первых симптомов у малыша.

Также важна динамика развития симптомов, данные неврологического статуса (т.е. наличие/отсутствие двигательных нарушений периферического типа на фоне нормальной чувствительности), наличие/отсутствие дополнительных врожденных аномалий и костных деформаций (склиоза, кифоза, лордоза, кривошеи).

Врожденный тип заболевания может быть выявлен неонатологом. Обследование проводится с миопатиями, мышечной дистрофией (прогрессирующей), боковым амиотрофическим склерозом, полиомиелитом, ДЦП и др. Если диагноз требует максимально точного подтверждения, то применяется также электронейромиография (исследования нервно-мышечного аппарата).

Итоговый диагноз устанавливается только после получения данных о биологии мышц и исследования генетической ситуации. Изучение ДНК-анализа позволяет генетикам выяснить гетерозиготное носительство генной аберрации (важно при планировании следующей беременности). Проводится также количественный анализ числа генов локуса СМА (позволяет высчитать наличие патологического гена у родителей.

Анализ ДНК, сделанный в дородовый период, может помочь снизить вероятность рождения ребёнка с патологией Вердинга-Гоффмана. Но сложность здесь заключается в том, что для получения ДНК-материала применяются инвазивные методы пренатальной диагностики (биопсия хориона, кордоцентез, амниоцентез).

Если внутриутробно болезнь подтвердится, то это выступит показанием к искусственному прерыванию текущей беременности.

Причина СМА

Причина спинально мышечной атрофии была обнаружена в середине 90-х годов, спустя сто лет после первого описания болезни. В 95% случаев речь идёт о делеции в гене SMN1, локализованном на длинном плече хромосомы 5 (делеция – это потеря последовательности ДНК).

Поскольку спинально мышечная атрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, для развития болезни человек должен получить обе копии плохого SMN1 – от матери и от отца. Таких родителей называют гетерозиготными или носителями, и они не имеют симптомов заболевания. Носители встречаются с частотой 1:50.

Читайте также:  Лечение нейропатической боли

Ген SMN1 кодирует белок SMN, который используется в цитоплазме и ядре всех клеток и имеет решающее значение для формирования snRNP, малых ядерных рибонуклеопротеидов, компонентов сплайсинг машин.

Почему же вездесущий белок SMN является критическим фактором для выживания и надлежащего функционирования моторных нейронов?

В 2012 году Лотти и соавторы показали, что белки SMN имеют имеют важное значение для дифференциации и бесперебойной работы моторных нейронов.

Другие гипотезы были сформулированы для объяснения антиапоптической роли SMN:

  • потребность в этом белке выше у моторных нейронов, чем в других тканях.
  • по мнению других авторов, это можно объяснить тем, что белок SMN участвует в транспортировке вдоль аксонов РНК-связывающих белков.

Несмотря на все предположения, в настоящее время ещё неясно, какая из многих функций протеина SMN связана с развитием спинально мышечной атрофии.

СМА — наследственное заболевание, оно связано с мутациями в гене SMN1.

Чтобы болезнь проявилась, носителями мутации в этом гене должны быть оба родителя. Рецессивный ген СМА имеет примерно каждый 40-й. Вероятность рождения больного ребенка от двух носителей – 25%, с такой же вероятностью ребенок двух носителей не будет иметь генной поломки. Ещё в 50% случаев он будет носителем СМА, но сам не заболеет.

В редких случаях (менее 2%) больные дети рождаются в семьях, где носителем является только один родитель. У второго родителя мутация гена происходит при закладке яйцеклетки или сперматозоида.

Главная причина детской спинальной мышечной атрофии — это дефицит мотонейронного белка SMN, жизненно важного для выживания двигательных нейронов. Этот белок необходим для осуществления полноценной функции двигательных нейронов. Его недостаток связан с генетическими дефектами, мутациями на 5-й хромосоме в гене SMN1. Соседние гены или SMN2 могут частично компенсировать нефункциональность генов SMN1.

Другие редкие формы СМА вызваны мутациями в других генах. Дефектные гены передаются ребенку от родителей-носителей. Наиболее распространенными являются 1, 2 и 3 тип спинальной мышечной атрофии.

Ген SMN1 производит белок, необходимый мотонейронам, то есть клеткам, передающим импульсы от спинного мозга к мышцам. При нарушении в гене этот белок вырабатывается в очень малом количестве. Постепенно, когда организм чувствует нехватку белка, связь между нервами и спинным мозгом ухудшается. Импульсы, отправленные через спинной мозг к нервам и мышцам, становятся очень слабыми и не могут справляться со своими физиологическими задачами. Из-за отсутствия активности (стимуляции мозгом) мышцы постепенно начинают атрофироваться.

Люди, являющиеся носителями дефектного гена, но не имеющие проявлений мышечной атрофии, являются передатчиками заболевания. Чтобы передать СМА ребенку, оба родителя должны быть носителями дефектного гена.

Если у обоих родителей присутствует такая аномалия, то существует:

  • 50% вероятность того, что ребенок будет носителем СМА;
  • 25% вероятность того, что у ребенка будет развиваться СМА;
  • 25% вероятность того, что ребенок будет здоров.

Примерно один из 40-60 человек является носителем поврежденного гена SMN1, приводящего к передаче или развитию первого типа заболевания (болезни Верднига-Гоффмана).

Читайте также:  Аневризма головного мозга: последствия после операции

Осложнения

Среди осложнений на первое место выступают сколиоз и дыхательная недостаточность. Искривление позвоночника происходит, когда болезнь затрагивает мышцы спины и они больше не могут поддерживать позвоночный столб в нормальном положении. Поэтому дети с первых дней постановки диагноза требуют к себе особого отношения – необходима профилактика сколиоза и других нарушений позвоночника.

На втором месте стоят нарушения дыхания. Однако, так как болезнь прогрессирует медленно, они могут проявиться только в самый последний момент. Чаще всего именно это и становится причиной смерти человека.

Причины и факторы возникновения патологии

Спинальные мышечные дистрофии возникают из-за наследуемых рецессивных генов, находящихся на пятой хромосоме (SMN, NAIP, H4F5, ВTF2p44). Как правило, у родителей не наблюдаются проявления СМА, но оба являются носителями и в 25% случаев передают дефектный ген своему ребёнку, который нарушает синтез белка SMN, что приводит к дегенерации моторных нейронов в спинном мозге.

Причины и факторы возникновения патологии

Нарушения в работе всего лишь одного участка хромосомы приводят к различным видам СМА

На определённом этапе эмбрионального развития существует программируемая клеточная гибель предшественников двигательных нейронов, сформировавшихся в избытке. Из них в норме должна остаться примерно половина, которая в дальнейшем дифференцируется в нервные клетки. Однако в определённый период этот процесс останавливается с помощью функционирования гена SMN. При мутации его работа нарушается, гибель клеток продолжается даже после рождения ребёнка, что приводит к спинальной мышечной атрофии.

Причины и факторы возникновения патологии

Заболевание поражает моторные нейроны передних рогов спинного мозга

Причины

Спинальная мышечная атрофия связана с генетической мутацией в гене SMN1.

Человеческая хромосома 5 содержит два почти идентичных гена в местоположении 5q13: теломерную копию SMN1 и центромерную копию SMN2. У здоровых людей ген SMN1 кодирует белок двигательных нейронов, который, как следует из его названия, играет решающую роль в выживании этих клеток.

У людей, пораженных СМА, ген SMN1 мутирует таким образом, что он не может правильно кодировать белок SMN – это связано с «вырезанием» некоторых кодирующих фрагментов, или из-за других точечных мутаций (часто приводящих к функциональному преобразованию SMN1 последовательность в SMN2). Однако почти все люди имеют по крайней мере одну функциональную копию гена SMN2 (большинство из которых имеют 2–4 из них), которая все еще кодирует небольшие количества белка SMN — около 10–20% от нормального уровня. Именно поэтому некоторые нейроны все равно выживают.

Однако в долгосрочной перспективе снижение доступности белка SMN приводит к постепенной гибели клеток двигательных нейронов в переднем роге спинного мозга и в головном мозге. Мышцы, которые зависят от этих моторных нейронов, имеют уменьшенную иннервацию (также называемую денервацией) и, следовательно, гораздо меньший контроль со стороны ЦНС.

Снижение передачи импульса через двигательные нейроны приводит к снижению сократительной активности денервированной мышцы. Следовательно, денервированные мышцы претерпевают прогрессирующую атрофию из-за отсутствия их вовлеченности в движение.

Причины

Мышцы нижних конечностей обычно поражаются первыми, за ними следуют мышцы верхних конечностей, позвоночника и шеи, а в более тяжелых случаях – легочные и жевательные мышцы.

Читайте также:  Симптомы воспаления головного мозга, причины и лечение

Серьезность симптомов болезни в целом связана с тем, насколько хорошо остальные гены SMN2 могут компенсировать потерю функции SMN1. Это частично связано с количеством копий гена SMN2, присутствующих в хромосоме. В то время как здоровые люди несут две копии гена SMN2, у людей с СМА может от 1 до 4 копий гена, причем чем больше количество копий SMN2, тем менее выраженное заболевание. Таким образом, большинство детей со СМА типа I имеют одну или две копии SMN2; люди со СМА II и III обычно имеют как минимум три копии SMN2; и люди со СМА IV обычно имеют по крайней мере четыре копии. Однако корреляция между серьезностью симптомов и количеством копий SMN2 не является абсолютной, и, похоже, существуют другие факторы, влияющие на выраженность заболевания.

Спинальная мышечная атрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что дефектный ген находится на аутосоме (неполовая хромосома). Две копии дефектного гена (по одной от каждого родителя) необходимы для наследования расстройства: родители могут быть носителями и не иметь признаков болезни. Вследствие мутаций без очевидного наследования от родителей болезнь появляется только в 2-4% случаев.

Спинальная амиотрофия поражает людей всех этнических групп. Общая распространенность СМА всех типов находится в диапазоне 1 на 10 000 человек; частота гена составляет около 1: 100, поэтому примерно один из 50 человек является носителем.

Больные братья и сестры обычно имеют очень похожую форму болезни. Тем не менее, встречаются разные типы СМА среди братьев и сестер, что большая редкость.

Роли Medical Home (амбулаторного лечения под наблюдением специалистов)

В идеале, уход за детьми с СМА должен осуществляться в многопрофильной клинике. Если обеспечить уход в такой клинике невозможно, крайне важно, чтобы медицинская помощь оказывалась в режиме Medical Home (амбулаторное лечение под наблюдением специалистов). Это поможет семьям организовать оказание больному специализированной помощи, отслеживание функциональных изменений, текущее лечение острых заболеваний и поддержку ребёнка на протяжении всей его жизни.

Прогноз

То, как будет развиваться болезнь, сколько лет проживет ребенок, зависит от ее типа.

При атрофии типа один прогноз крайне неблагоприятен. Около 50% малышей не доживают и до двух лет. Не больше 10% детей с болезнью Верднига-Гоффмана могут дожить до пяти лет. Причиной гибели чаще всего становится воспаление легких, остановка дыхания, сердца.

Пациенты, которым диагностирована болезнь Дубовица, живут в среднем до 10, иногда 12 лет. Около 30% малышей умирают, не достигнув четырех лет.

При SMA III типа детская смертность встречается реже. У многих пациентов симптомы появляются в предподростковом-подростковом возрасте. Через несколько лет они перестают ходить. Далее, по нарастающей, отмечается атрофия мышц внутренних органов, в том числе дыхательных.

Считается, что заболевание IV типа не влияет на продолжительность жизни, тем не менее, оно ведет к инвалидизации.

ТМРЕСУРС - информационный портал традиционной медицины